Foi um experimento científico bem-sucedido que deu terrivelmente errado. Quando uma equipe de cientistas descobre o DNA do antigo Pokémon Mew, eles aproveitam o potencial dentro dele na tentativa de criar a arma viva definitiva. Com técnicas avançadas de clonagem e recursos fornecidos a eles pelo líder do sindicato do crime da Equipe Rocket, Giovanni, os cientistas tiveram sucesso na criação do poderoso Pokémon psíquico, Mewtwo. Pokémon: Mewtwo no Gyakushuu revela o terrível poder de Mewtwo ao descobrir que ele não foi criado apenas para ser um experimento, mas também para ser uma ferramenta para as negociações sinistras de Giovanni. Libertando-se de seu controle, Mewtwo cria sua própria ilha-fortaleza e reconstrói a tecnologia de clonagem que deu vida a ele. Com o pretexto de ser um mestre treinador de Pokémon, Mewtwo atrai os melhores treinadores do mundo para sua base. Entre esses treinadores estão Ash Ketchum, seu leal Pokémon Pikachu e seus amigos Brock e Misty. Unidos juntos, humanos e Pokémon semelhantes, eles não devem apenas descobrir o segredo oculto dos planos de Mewtwo, mas enfrentar seu terrível poder. Se eles falharem, a vingança de Mewtwo não só levará à tirania sobre todos os Pokémon, mas também à extinção da raça humana.